Interactions du Pradax

Tiré de l'INESSS

Interactions médicamenteuses

À ce jour, peu d'interactions médicamenteuses sont bien documentées avec le dabigatran et, comme c'est souvent le cas avec des molécules relativement nouvelles, la prudence et la surveillance sont recommandées.

Données d’études sur les interactions médicamenteuses chez les volontaires sains

•n’est pas un substrat des cytochromes P 450;

•n’affecte pas certaines enzymesmétaboliques comme les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductases (HMG-CoA)et l’uridineglucuronosyltransférase(UGT) 2B7;

•affecte peu le transport dela digoxine par la glycoprotéine-P.

 
La glycoprotéine-P
La glycoprotéine-P influe sur la biodisponibilité de plusieurs médicaments, par le pompage de ceux-ci vers la lumière du système digestif. Ceux-ci entrent donc en moins grande quantité dans l’organisme.

Effet des inhibiteurs de la glycoprotéine-P sur le dabigatran

Vérapamil

Lorsque le dabigatran a été administré en association avec le vérapamil par voie orale, la Cmax et l’aire sous la courbe (ASC) du dabigatran augmentent. L'effet du vérapamil sur la concentration plasmatique du dabigatran varie selon le mode de libération du vérapamil (libération immédiate ou prolongée), l’ordre d’administration des deux médicaments et le délai entre les deux. Dans RE-LY, l’exposition moyenne au dabigatran a été augmentée de 23 % chez les patients sous vérapamil. Les données confirment qu’administrer le dabigatran deux heures avant le vérapamil n’augmente pas significativement l’exposition au dabigatran, ce dernier étant alors probablement complètement absorbé.

Kétoconazole

L’exposition au dabigatran est augmentée à la suite d’une administration concomitante de kétoconazole : augmentation de l’ASC du dabigatran de 138 % et de 153 %, respectivement, à la suite d’une dose unique de kétoconazole 400 mg et d’une dose quotidienne de 400 mg pendant huit jours. Cette association médicamenteuse est contre-indiquée.

Amiodarone

L’amiodarone 600 mg entraîne une augmentation de l’ASC du dabigatran d’environ 60 %, toutefois, elle augmente également sa clairance rénale. Dans RE-LY, l’exposition moyenne au dabigatran a été augmentée de 12 % chez les patients sous amiodarone. La conduite clinique à suivre n'est pas claire, et bien que la monographie ne fasse état d'aucune modification de dose, cette association médicamenteuse devrait certainement être utilisée avec prudence.

Atorvastatine

Les concentrations de dabigatran ont diminué d’environ 20 % en présence d’atorvastatine, une diminution jugée cliniquement peu significative. La prudence est néanmoins de mise en raison du manque de données cliniques à cet égard.

Clarithromycine

On observe une augmentation non significative de la Cmax d’environ 15 %, et une hausse non significative de l’ASC d’environ 19 % pour une dose biquotidienne de 500 mg. Aucun ajustement de dose n’est recommandé, mais on doit faire appel à la prudence en raison du manque de données cliniques et des grands écarts de variation observés. Une autre antibiothérapie devrait être envisagée.
 
 
Effet des inducteurs de la glycoprotéine-P sur le dabigatran
Rifampicine

Après 7 jours de traitement avec la rifampicine à 600 mg par jour, l’exposition relative au dabigatran diminue significativement (réduction de l’ASC du dabigatran de 67 %; diminution de la Cmax de 66 %). Cette combinaison de médicaments devrait être évitée.


Effet d’autres médicaments sur le dabigatran



Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Rappelons que le dabigatran est un promédicament qui nécessite une estérification afin de se convertir en sa forme active. Son exposition, en présence de pantoprazole chez des volontaires sains, a été réduite de façon statistiquement significative (réduction de l’ASC d’environ 30 %). Dans l’étude RE-LY, cette exposition a été réduite de 15 % chez les patients sous thérapie IPP, y inclus le pantoprazole.

Durant l’étude RE-LY, les patients recevant le dabigatran ont consommé davantage d’IPP comparativement aux valeurs initiales et comparativement à ceux recevant la warfarine. D’après l’analyse en sous-groupes de la FDA, la consommation plus élevée d’IPP ne montre pas une diminution de l’efficacité du dabigatran. Toutefois, la relation entre l’usage d’IPP et le risque d’AVC ischémique comparé au traitement à la warfarine n’est pas constante avec le D110 et le D150.
La prudence est certainement de mise à cet égard. Bien qu'aucune baisse de l'effet clinique n’ait été constatée dans les études mentionnées, on note quand même une diminution des concentrations d’environ 12 % du dabigatran chez les patients recevant un IPP. On sait qu’il existe un lien direct entre l’effet anticoagulant et la concentration plasmatique. Considérant les effets indésirables principaux du dabigatran, dont la dyspepsie, on peut penser que le recours aux IPP en concomitance avec la prise de dabigatran demeure une préoccupation. Nous n'avons que peu de recul relativement au risque populationnel de cette association, particulièrement si celle-ci est à haut risque thrombotique. L'avenir nous indiquera si plus d'événements thrombotiques pourraient survenir si, globalement, cette association était de plus en plus utilisée.
 
Diclofénac
Bien que ce médicament puisse théoriquement affecter les concentrations de dabigatran, notamment en raison de son métabolisme par l’entremise la glycoprotéine-P, son effet réel sur les concentrations plasmatiques ne semble pas évident. Le fait d’associer un AINS au dabigatran peut augmenter les risques de saignement, et ce, par deux mécanismes d’action différents, et précipiter une insuffisance rénale aiguë chez une personne qui y est prédisposée. L’analyse des risques et des bénéfices doit permettre d’évaluer ce risque. La combinaison devrait être évitée si possible.


Digoxine
Bien que ce médicament puisse théoriquement affecter les concentrations de dabigatran en raison de son métabolisme par l’entremise de la glycoprotéine-P notamment, l’effet réel sur ses concentrations ne semble pas être évident. Aucun ajustement de dose n’est recommandé.


Autres anticoagulants - Clopidogrel
Une augmentation statistiquement significative de l’exposition au dabigatran est notée avec la coadministration d’une dose d’attaque de 300 mg ou de 600 mg de clopidogrel (augmentation de 36
l’ASC et de la Cmax d’environ 30 % à 40 %) La dose de maintien de 75 mg une fois par jour n’a pas d’effet. Les risques de saignement sont discutés plus bas.

Autres anticoagulants - Énoxaparine
L’activité anti-IIa-Xa du dabigatran 24 heures après la dernière dose d’énoxaparine est augmentée, possiblement à cause d’un effet résiduel de l’énoxaparine. Il faut donc être prudent dans le cas de l’introduction du dabigatran après l’usage d’une héparine de bas poids moléculaire.

Autres anticoagulants - AAS
L’analyse en sous-groupes de la FDA sur la consommation d’AAS et le risque d’AVC ischémique, évaluée dans l’étude RE-LY, montre des résultats qui ne sont pas constants, où les intervalles de confiance sont larges et s’entrecroisent. Le dabigatran à la dose de 150 mg procure davantage de bénéfices.
 


Pour le document complet
http://www.inesss.qc.ca/fileadmin/doc/INESSS/Outils/Pradax/Pradax_rapport_FINAL_201205.pdf