Le fameux 2D6

Le CYP2D6 est responsable du métabolisme d’environ 30% des médicaments actuellement sur le marché. Ce qui rend ce cytochrome si particulier est son polymorphisme maintenant largement reconnu. Ce polymorphisme peut faire varier la clairance de certains médicaments. Ce phénomène peut mener à des doses sous-thérapeutiques ou des effets indésirables secondaires à une accumulation de dose.

Substrats (liste partielle)

Les divers substrats du 2D6 possèdent un degré d’affinité différent pour celui-ci. Cette information devient importante lorsque deux substrats du même médicament sont administrés en même temps au patient. Une inhibition compétitive pourra alors avoir lieu entre ceux-ci si un des médicaments est présent en concentration plus élevé ou possède une affinité plus grande pour le cytochrome en question.

Voici une liste partielle des substrats du 2D6 ainsi que leur affinité relative.

Affinité élevée : Flécaïnide, Propafénone, Fluoxétine, Paroxétine, Thioridazine

Affinité moyenne : Carvédilol, Métoprolol, Propranolol, Halopérodol, Rispéridone, Maprotiline, Diphénhydramine, Chlorphénidramine

Affinité faible : Méxilétine, Procaïnamide, Amitriptyline, Clomipramine, Désipramine, Imipramine, Nortriptyline, Venlafaxine, Codéine, Oxycodone, Hydrocodone, Dextrométhorphane

Inhibition :

Lorsqu’un médicament produit l’inhibition d’un cytochrome, le phénomène se développe rapidement. Dès la première dose du médicament inhibiteur, le cytochrome voit son activité enzymatique diminuer causant ainsi l’accumulation des médicaments normalement éliminés par cette voie.

Inhibiteur puissant : Cimétidine, Fluoxétine, Paroxétine, Quinidine, Ritanavir, Bupropion

Inhibiteur faible à modéré : Amitriptyline, Desipramine, Fluvoxamine, Imipramine, Sertraline, Venlafaxine, Chlorpromazine, Clozapine, Perphénazine, Rispéridone, Thioridazine, Amiodarone, Chlophéniramine, Clomipramine, Diphénhydramine, Doxorubicine, Lansoprazole, Lopinavir, Loratadine, Méthadone, Méthylphénidate, Métoclopramide, Terbinafine, Ticlopidine, Acide valproïque

Métabolisateurs ultrarapides :

Activité enzymatique augmentée au niveau du CYP2D6 (3-10% de la population caucasienne). Lorsque le substrat est déjà actif, celui est éliminé très rapidement. Des doses plus élevées peuvent donc être nécessaires pour obtenir un effet pharmacologique adéquat. Par contre, si le substrat doit subir une activation au niveau du cytochrome pour fournir son effet pharmacologique, le métabolisateur ultrarapide transformera très rapidement le produit en métabolite actif. Il y a donc risque d’accumulation du produit et d’intoxication.

Métabolisateurs lents :

Activité enzymatique diminuée au niveau du CYP2D6 (7-10% de la population caucasienne). Lorsque le substrat est déjà actif, celui-ci est éliminé plus lentement. Il y a donc accumulation et toxicité. Le patient présentera donc les effets secondaires du médicament plus facilement. Cependant, dans le cas des pro-médicaments, on assistera à une diminution ou une absence d’efficacité de ceux-ci.

Rédigé par Andrée-Anne Michaud, stagiaire